Возможности и перспективы терапии тяжелых форм гнездной алопеции

А. А. Кубанов, доктор медицинских наук, профессор, член-корреспондент РАН

Ю. А. Галлямова, доктор медицинских наук, профессор ФГОУ ДПО РМАНПО, Москва

Резюме. В статье представлен анализ современных данных о терапии тяжелых форм гнездной алопеции. Рассмотрены мнения различных авторов об эффективности существующей системной терапии, обзор пилотных исследований эффективности современных генно-биологических препаратов и ингибиторов JАК в терапии тяжелых форм гнездной алопеции.

Ключевые слова: алопеция, генно-биологические препараты, пульс-терапия, ингибиторы ФНО, ингибиторы JАК.

Abstract. The paper represents analysis of the modern data on therapy of severe forms of alopecia areata. Opinions of different authors on efficiency of the modern relevant therapy, review of pilot studies on efficiency of gene-biological drugs and JAK inhibitors in therapy of severe forms of alopecia areata were considered.

Keywords: alopecia, gene-biological drugs, pulse therapy, TNF antagonists, JAK inhibitors.

 

Гнездная алопеция в настоящее время рассматривается как тканеспецифическое аутоиммунное заболевание, опосредованное аутоактивированными Т-лимфоцитами в условиях нарушения иммунной толерантности волосяными фолликулами в стадии анагена [1–5].

Несмотря на большое количество существующих методов лечения, терапия гнездной алопеции, особенно тяжелых форм заболевания, по-прежнему представляет большие трудности для практического врача. Сложности терапии таких больных обусловлены тем, что течение болезни часто непредсказуемо, существующие методы лечения не всегда способствуют восстановлению волос и не гарантируют полной ремиссии, рост волос может произойти спонтанно через несколько месяцев или лет после начала заболевания, либо облысение сохраняется постоянно, несмотря на терапевтические вмешательства. Существующие ограничения в назначении лекарственных препаратов у детей, множество побочных эффектов от системной терапии ограничивают терапевтический потенциал современных методов лечения.

К тяжелым формам гнездной алопеции относятся субтотальная, тотальная и универсальная. При субтотальной форме алопеции на волосистой части головы сохраняются небольшие участки роста пигментированных волос или пушковые волосы, у некоторых больных в процесс могут вовлекаться брови и ресницы, поражение волосяного покрова может достигать более 40%. При офиазисе (краевой алопеции) волосы выпадают в краевой зоне (в височных и затылочной областях). Тотальная форма характеризуется отсутствием бровей, ресниц и волос на волосистой части головы, но сохраняются пушковые волосы на туловище. При универсальной форме полностью отсутствуют как терминальные, так и пушковые волосы на всем кожном покрове [2].

Конечно, для оценки степени тяжести гнездной алопеции принципиальны не только количество и размер очагов на скальпе, но и общий характер потери волос на коже, возможное сочетание потери волос и дистрофических изменений ногтевых пластинок, что расценивается как предвестники тяжелого течения заболевания. Хотя в настоящее время существуют более объективные методы оценки степени тяжести гнездной алопеции, предложенные Olsen и Canfield (2004) [6, 7], а также показатель тяжести алопеции SALT (Severity of Alopecia Tool), выражающий официальный математический подход к определению площади облысения [6], в практической деятельности врачи чаще ориентируются на клинические формы заболевания.

Согласно клиническим рекомендациям Российского общества дерматовенерологов и косметологов 2015 г., системная терапия при тяжелых формах гнездной алопеции включает: глюкокортикостероидные препараты, антиметаболиты (метотрексат), иммунодепрессанты (циклоспорин) [1]. Системные методы лечения могут быть применены при потере волос на голове более 25% и в случае выпадения волос на других участках кожного покрова, сопровождающемся дистрофией ногтей [6].

Глюкокортикостероиды остаются наиболее доступными среди иммуносупрессантов, они наиболее изучены, кроме того, разработаны различные оптимальные варианты лечения (альтернирующие и комплексные методики, пульс-терапия) [8]. Глюкокортикостероидные препараты рекомендуются в форме преднизолона 200 мг в неделю перорально в течение 3 месяцев или преднизолона начиная с 40 мг в сутки перорально (с постепенным снижением дозы) в течение 6 недель. Еще один вариант это метод «пульс-терапии» преднизолоном (80–100 мг в сутки перорально в течение 3 последовательных дней ежемесячно каждые 3 месяца) или метилпреднизолоном 250 мг 2 раза в сутки внутривенно в течение 3 последовательных дней каждые 3 месяца [1]. Пульс-терапия наиболее показана больным субтотальной и тотальной формами, с прогрессирующим течением заболевания при длительности облысения менее двух лет. Метод пульс-терапии гнездной алопеции может применяться у детей старшего возраста и у взрослых в виде монотерапии, в сочетании с наружной терапией, в стационаре или в условиях дневного стационара [4].

Несмотря на то, что глюкокортикостероидные препараты являются лидерами в терапии тяжелых форм алопеции, абсолютных показаний к их назначению при тяжелых формах гнездной алопеции нет. Существует мнение, что показанием к назначению глюкокортикостероидов внутрь может быть недавно возникшая гнездная алопеция с поражением волосистой части головы не более 50% (при универсальной и длительно существующей гнездной алопеции глюкокортикостероиды, как правило, неэффективны) [8].

Следует также учитывать, что «низкая доза» подразумевает дозировку, эквивалентную ≤ 7,5 мг/сут в пересчете на преднизолон, средняя доза — от 7,5 до 30 мг/сут, высокая — от 30 до 100 мг/сут, очень высокая — более 100 мг/сут [9]. Значит, дозы, рекомендуемые для лечения гнездной алопеции, относят к высоким дозам, что обуславливает большую вероятность развития побочных эффектов. Таким образом, существующие противопоказания к назначению системных глюкокортикостероидов и многочисленные побочные эффекты ограничивают их применение.

Другим препаратом выбора в лечении тяжелых форм гнездной алопеции является метотрексат. Метотрексат относится к группе антиметаболитов, по структуре напоминает фолиевую (птеролглютаминовую) кислоту, которая состоит из птеридиновых групп, связанных с парааминобензойной кислотой, соединенной с остатками глютаминовой кислоты. Метотрексат отличается от фолиевой кислоты заменой аминогруппы на карбоксильную группу. Основной механизм действия метотрексата определяется антифолатными свойствами препарата. Один из фундаментальных фармакологических эффектов высоких доз метотрексата, лежащих в основе антипролиферативного эффекта, это инактивация фермента дигидрофолатредуктазы, что приводит к истощению запасов внутриклеточных фолатов. Однако более важную роль могут играть другие механизмы. Поскольку ингибиция дигидрофолатредуктазы, приводящая к снижению синтеза ДНК, наблюдается, главным образом, при назначении высоких доз метотрексата, предполагается, что противовоспалительная активность низких доз метотрексата реализуется за счет активности полиглютамированных метаболитов, которые обладают способностью индуцировать образование мощного эндогенного антивоспалительного медиатора — аденозина [10].

Существуют данные об антиВ‑клеточной активности метотрексата, который снижает общее число В‑клеток в периферической крови. В недавних исследованиях продемонстрировано, что при ревматоидном артрите и ювенильном идиопатическом артрите на фоне лечения низкими дозами метотрексата наблюдается снижение числа В‑клеток и концентрации основных классов иммуноглобулинов [10]. Кроме того, по мнению академика Е. Л. Насонова (2015) противовоспалительная и иммуномодулирующая активность метотрексата связана с ингибицией Syk (Spleen tyrosine kinase), которая рассматривается как ключевой регулятор функциональной активности В‑клеток, а именно — генерации клеток памяти и синтеза аутоантител плазматическими клетками. Этот эффект связывают со способностью метотрексата подавлять синтез «провоспалительных цитокинов» (в частности, ИЛ-2), снижающих порог В‑клеточной активации. Автор подтверждает данные, полученные в собственном исследовании, которые свидетельствуют о способности метотрексата подавлять синтез ИЛ-17А [10]. Это приобретает особое значение для обоснования применения метотрексата в лечении тяжелых форм алопеции, так как последние публикации свидетельствуют о влиянии роли ИЛ-17А в патогенезе гнездной алопеции [11].

Одним из существующих вариантов терапии являются комплексные методики — комбинированное лечение метотрексатом в сочетании с глюкокортикостероидами. Согласно клиническим рекомендациям Российского общества дерматовенерологов и косметологов (2015) метотрексат следует назначать в сочетании с преднизолоном 10–20 мг в сутки перорально до возобновления роста волос.

На эффективность комбинированного метода лечения тяжелых форм алопеции указывают многие авторы, однако следует отметить, что все из них подчеркивают необходимость длительной по времени терапии [12–16]. Например, Е. Chartaux, Р. Joly (2010) провели сравнительное исследование двух групп пациентов с тотальной и универсальной формами алопеций, получавших различное лечение (одна группа получала только метотрексат 15 мг, другая метотрексат в сочетании с низкими дозами преднизолона 10–20 мг/сут). На фоне проведенной терапии рост волос отмечен у 63% пациентов, получивших комбинированную терапию, и у 57% пациентов, принимавших только метотрексат. Начало восстановления роста волос отмечено в среднем после трех месяцев терапии. Однако исследователи отметили рецидив заболевания при снижении или отмене кортикостероидов у 16 из 20 пациентов, несмотря на рост волос на фоне терапии [14].

Возможным методом выбора в терапии тяжелых форм гнездной алопеции является метод «пульс-терапии» глюкортикостероидов в сочетании с метотрексатом. Сочетание метилпреднизолона 500 мг внутривенно в сутки в течение 3 дней подряд 1 раз в 3 месяца с последующим приемом метотрексата имеет положительный терапевтический эффект. У всех пациентов отмечался рост волос на 12‑й месяц терапии. Из 14 пациентов, получивших курс терапии, у 10 рост волос отмечался в более 50% площади и у 4 не более 20% площади [12].

Таким образом, метотрексат как монотерапия или в сочетании с низкими дозами пероральных кортикостероидов приводит к полному восстановления роста волос примерно у половины формами гнездной алопеции, однако эффективность терапии сохраняется только при условии длительного непрерывного лечения [14].

Резюмируя клинические наблюдения, можно сделать вывод, что, несмотря на многообразие методик применения глюкокортикостероидов и метотрексата, не существует гарантии стойкого терапевтического эффекта [8, 12–16].

Следовательно, при назначении системной терапии следует учитывать некоторые особенности течения тяжелых форм гнездной алопеции:

• Манифест заболевания до пубертатного возраста, наличие сопутствующей атопии и/или других аутоиммунных заболеваний и отягощенный семейный анамнез являются предиктами тяжелого течения процесса [1, 3].

• При длительности течения заболевания более 2 лет и/или наличие частых рецидивов отмечается невысокая эффективность иммуносупрессивной терапии [4–6, 8].

• Дистрофические изменения ногтей также являются неблагоприятным признаком тяжести процесса [1, 6, 16].

Инновационное направление в современной медицине это внедрение генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП) — моноклональных антител и рекомбинантных белков, многие из которых успешно применяются в клинической практике во всем мире, в том числе в России [17].

Несмотря на то, что многочисленные современные публикации и научные работы указывают на то, что ФНО-α участвует в патогенезе гнездной алопеции и его уровень в сыворотке крови больных коррелирует с тяжестью процесса [2, 18, 19], в литературе публикуются отрицательные результаты применения ГИБТ у больных с тяжелыми формами гнездной алопеции и превалируют данные о побочных эффектах в виде развития гнездной алопеции у больных, принимающих ингибиторы ФНО-α.

Например, В. Е. Strober и соавт. (2005) в экспериментальном исследовании эффективности и безопасности этанерцепта при лечении 17 больных тяжелой формой гнездной алопеции через 24 недели непрерывного лечения не достигли положительного результата ни у одного больного. На основании своего наблюдения авторы сделали выводы, что этанерцепт является неэффективным препаратом для лечения тяжелых форм гнездной алопеции [20].

Позже в 2011 г. Е. le Bidre и соавт. представили девять случаев гнездной алопеции, возникшей у пациентов, принимавших адалимумаб в восьми случаях и этанерцепт в одном случае, при этом среди них у четверых сформировалась универсальная форма гнездной алопеции, у остальных очаговые варианты. Время развития алопеции после введения ГИБТ составляет от шести недель до восьми месяцев (в среднем 4,2 месяца). После прекращения лечения полное возобновление роста волос наблюдалось только у пяти пациентов. У двух пациентов частичное возобновление роста волос (< 50%) наблюдали после системной терапии кортикостероидами и метотрексатом [21]. В литературе имеется много публикаций, подтверждающих возникновение алопеции во время терапии ингибиторами ФНО-α [22–24], однако противоположное мнение существует у L. Gorcey и совт. (2014), которые получили положительный результат терапии тяжелых форм алопеции с помощью препарата адалимумаб [25].

Таким образом, клинические наблюдения эффективности ингибиторов ФНО-α в терапии тяжелых форм гнездной алопеции продолжаются, существующие мнения противоречивы и не имеют достаточного объема исследований для окончательного вывода.

Более перспективным является исследование эффективности ГИБТ, воздействующих на ИЛ-17. Как известно, Th-17 имеют большое значение в патогенезе некоторых воспалительных заболеваний [11], но их основной функцией является участие в адаптивном иммунном ответе против бактериальных и грибковых инфекций. Поэтому воздействие непосредственно на ИЛ-17 позволяет воздействовать целенаправленно на тканевое воспаление, не затрагивая клеточный иммунитет. В то же время продемонстрированные выше наблюдения указывают, что системная терапия ингибиторами ФНО-α, которая используются для лечения других аутоиммунных заболеваний, может вызвать или усугубить течение гнездной алопеции. Все это послужило основанием предполагать, что важными патогенетическими факторами развития гнездной алопеции могут также являться и другие механизмы, кроме ФНО-α. Вероятным кандидатом на роль ключевого звена провоспалительного ответа, в дополнение к Th-1 субпопуляции CD4+ лимфоцитов, может выступать система Th-17 [11]. В исследовании, проведенном И. М. Сербиной (2014), обращает внимание факт увеличения уровня ИЛ-17 при средней и тяжелой степени тяжести гнездной алопеции по сравнению с таковым при легком течение дерматоза, когда его концентрация не отличалась от референтных значений. Вероятнее всего, ИЛ-17 индуцирует экспрессию различных провоспалительных цитокинов, усиливая каскад цитокиновых реакций, и утяжеляет патологический процесс. Определена прямая зависимость продукции ИЛ-17 и процессов апоптоза при аутоиммунных состояниях, что дает основание рассматривать его в качестве возможного индуктора апоптоза клеток волосяного фолликула, вызывая преждевременное вступление волоса в фазу телогена [11].

В настоящее время препараты, способные подавить продукцию ИЛ-17, прошли рандомизированные плацебоконтролируемые клинические исследования: бродалумаб, секукинумаб и иксекизумаб. Существует ряд исследований, доказывающих эффективность этих препаратов в лечении тяжелых форм псориаза [26], что дает предпосылки для дальнейшего исследования эффективности данных препаратов у больных гнездной алопецией.

К крупным достижениям фармакологии относится разработка нового класса лекарственных средств, представляющих собой низкомолекулярные химически синтезированные вещества, предназначенные для перорального приема. Точка их приложения — киназы, ферменты, участвующие в регуляции внутриклеточной сигнализации, регулирующей синтез цитокинов. Cвязывание цитокинов с рецепторами запускает процесс фосфорилирования и активации внутриклеточных молекул, осуществляющих сигналы с клеточных рецепторов к ядру клеток, и является ключевым компонентом регуляции иммунитета и гемопоэза. Осуществляется это путем фосфорилирования, которое приводит к конформационным изменениям структуры белков, вызывая активацию и дезактивацию многих внутриклеточных ферментов. Протеинкиназы — основные ферменты, отвечающие за фосфорилирование белков. К семейству так называемых нерецепторных тирозинкиназ относятся более 10 молекул, среди которых особый интерес представляют Janus-ассоциированные киназы (JAK), функционально тесно связанные цитоплазматическими белками, получившими название STAT (Signal Transducer and Activator of Transcription). Путь JAK-STAT передает сигналы от цитокинов через соответствующие трансмембранные рецепторы к ядерным генам-мишеням.

В связи с этим большой интерес вызывает препарат тофацитиниб (ТОФА), первый пероральный обратимый ингибитор JАК, разрешенный к применению для лечения ревматоидного артрита и псориаза [17, 27]. Препарат рассматривается как перспективный в лечении атопического дерматита, очаговой алопеции и витилиго. Хотя имеющиеся данные показывают обнадеживающие результаты, еще слишком рано делать твердый вывод об эффективности препарата при гнездной алопеции [27–29].

Тофацитиниб — это синтетический низкомолекулярный препарат, и первые результаты его применения свидетельствуют о том, что его эффективность сопоставима с биологическими препаратами, но при этом, что очень важно, он лишен иммуногенности [30]. Данный пункт существенен для того, чтобы на нем остановиться подробнее.

Иммуногенность — способность антигена вызывать иммунный ответ независимо от его иммунной специфичности — зависит не только от свойств молекулы антигена, но и от условий введения в организм и ряда дополнительных факторов. Высокой иммуногенностью обладают белки и углеводы. Иммуногенность является характерным свойством всех ГИБП и приводит к синтезу антилекарственных антител. Нейтрализующие антилекарственные антитела связываются с нефункциональной частью молекулы ГИБП и могут снижать ее потенциальную способность связываться с ФНО-α. В целом иммунный ответ на ГИБП может повлиять на их эффективность и переносимость, включая развитие инфузионных реакций, гиперчувствительности, отсутствие клинического ответа на лечение [31]. На Национальном саммите по ревматологии в 2015 г. было отмечено, что несмотря на уже доказанную высокую эффективность ГИБТ примерно у 20–30% пациентов после лечения сохраняется активность заболевания, у 30–50% больных, ответивших на терапию ГИБП, при длительном лечении отмечается снижение их эффективности [31].

В настоящее время имеются пилотные исследования эффективности тофацитиниба в лечении тяжелых форм алопеции. При наблюдении 90 пациентов с длительностью заболевания более 10 лет с тотальной алопецией у 77% был достигнут клинический ответ, среди них у 58% пациентов волосы отросли в более 50% площади [32]. Имеются и другие работы, указывающие на возможную перспективу терапии тяжелых форм алопеции ингибиторами JАК-киназы — тофацитинибом и руксолитинибом, однако в настоящих исследованиях подчеркивается необходимость дальнейшего наблюдения пациентов для оценки отдаленных результатов [28, 33, 34, 37].

Отдельным разделом следует обсудить лечение тяжелых форм гнездной алопеции у детей. К сожалению, неблагоприятным предиктом заболевания является детский возраст, именно у детей чаще развиваются тяжелые формы алопеции. Учитывая сложности проведения клинических исследований на детях, в научной литературе имеется ограниченная информация.

По данным литературы самая эффективная терапия может быть достигнута с помощью применения высоких доз системных кортикостероидов, однако, по мнению большинства авторов, возникновение рецидива после прекращения лечения является неизбежным, кроме того, продолжительность терапии ограничена из-за наличия системных побочных эффектов [8, 13, 14, 35, 36].

К. Jahn-Bassler и соавт. (2017) предложили альтернирующую схему терапии преднизолоном в лечении детей, больных тяжелыми формами алопеции. Схема лечения состояла из первого этапа терапии преднизолоном в дозе 2 мг/кг. Впоследствии доза преднизолона снижалась до поддерживающей дозы, которая была ориентирована на индивидуальный порог развития синдрома Кушинга в течение девяти недель. Длительность терапии составляла от 1 до 3 лет. У 62% детей отмечалось полное возобновление роста волос примерно через 6 недель. Побочные эффекты включали увеличение веса (в пределах 1–3 кг), который наблюдался у всех детей, а также стероидные угри в 23% случаев [35].

Метотрексат, как наиболее безопасный препарат, оказался менее эффективным при лечении тяжелых форм алопеции у детей, чем у взрослых. Например, клинические наблюдения показали положительный эффект терапии (отрастание > 50% волос) только у 5 из 13 детей в возрасте от 8 до 18 лет, при этом средняя максимальная доза составляла 18 ± 9 мг в неделю (диапазон 15–25), а средняя продолжительность лечения составила 14 ± 2 месяца (диапазон 1–31). Сами авторы рассматривают выбор метотрексата для лечения тяжелых форм гнездной алопеции у детей только в случае отсутствия альтернативных эффективных методов лечения [15].

В научной литературе представлена единичная публикация эффективности тофациниба в лечении тяжелых форм алопеции у детей. B. G. Craiglow и соавт. (2017) оценили эффективность препарата тофацитиниб у 13 подростков в возрасте от 12 до 17 лет с тяжелыми формами алопеции. У 9 пациентов отмечалось возобновление роста волос [29].

Таким образом, существующие методы терапии тяжелых форм алопеции не соответствуют критериям высокой эффективности и безопасности, на фоне множества побочных эффектов не гарантируют стойкой ремиссии. Внедрение высокотехнологичных препаратов требует дальнейших наблюдений для подтверждения результативности терапии. Важным в перспективе является реализация концепции персонифицированной медицины, которая может заключаться во внедрении инновационных методов ранней диагностики предиктов тяжести заболевания, лечения высокотехнологичными препаратами (ГИБП, ингибиторы JAK-киназ и других сигнальных молекул) и прогнозирования исходов наиболее тяжелых форм гнездной алопеции.

Литература

1. Федеральные клинические рекомендации по ведению больных алопецией гнездной. М., 1015. 16 с.

2. Костина С. В., Хорева М. В., Варивода А. С., Короткий Н. Г., Ковальчук Л. В., Шарова Н. М. Клиническое значение цитокинов при различных формах очаговой алопеции у детей // Современные проблемы дерматовенерологии, иммунологии и врачебной косметологии. 2009, № 2. С. 5–9.

3. Нефедова Е. Д. Гнездная алопеция: клинико-генетические предикторы тяжелого течения заболевания. Автореф. канд. дисс. М., 2011. 25 с.

4. Гамаюнов Б. Н. Пульс-терапия при прогрессирующем течении гнездной алопеции (клинико-экспериментальное исследование). Автореф. канд. дисс. М., 2011. 25 с.

5. Терещенко Г. П. Клинико-морфологические особенности и нарушения местных иммунных реакций при гнездной алопеции с учетом стадий активности заболевания. Автореф. канд. дисс. М., 2011. 25 с.

6. Сербина И. М. Оценка степени тяжести гнездной алопеции // Дерматологія та венерологія, № 4 (66), 2014. С. 65–70.

7. Olsen E., Hordinsky M. K., Price V. et al. Alopecia areata investigational assessment guidelinese. Part II // J. Am. Acad. Dermatol. 2004. Vol. 51. Р. 440–447.

8. Беречикидзе Т. Т., Ломоносов К. М. Цитокины в патогенезе гнездной алопеции // Российский журнал кожных и венерических болезней. 2012, № 3. С. 41–44.

9. Buttgereit F., Straub R. H., Wehling M. et al. Standartised nomenclature for glucocorticoid dosages and glucocorticoid treatment regimens: current questions and tentative answers in rheumatology // Ann Rheum Dis. 2002; 61: 718–722.

10. Насонов Е. Л. Метотрексат при ревматоидном артрите — 2015: новые факты и идеи // Прогресс в ревматологии в XXI веке. 2015; 53 (4): 421–433.

11. Сербина И. М. Цитокинопосредованные механизмы формирования гнездной алопеции // Научные ведомости. Серия Медицина. Фармация. 2014. № 24 (195). Вып. 28, с. 50–54.

12. Droitcourt C., Milpied B., Ezzedine K., Hubiche T., Belin E., Akpadjan F., Taïeb A., Seneschal J. Interest of high-dose pulse corticosteroid therapy combined with methotrexate for severe alopecia areata: a retrospective case series // Dermatology. 2012; 224 (4): 369–373.

13. Anuset D., Perceau G., Bernard P., Reguiai Z. Efficacy and Safety of Methotrexate Combined with Low- to Moderate-Dose Corticosteroids for Severe Alopecia Areata // Dermatology. 2016; 232 (2): 242–248.

14. Chartaux E., Joly P. Long-term follow-up of the efficacy of methotrexate alone or in combination with low doses of oral corticosteroids in the treatment of alopecia areatatotalis or universalis // Ann DermatolVenereol. 2010 Aug-Sep; 137 (8–9): 507–513.

15. Royer M., Bodemer C., Vabres P., Pajot C., Barbarot S., Paul C., Mazereeuw J. Efficacy and tolerability of methotrexate in severe childhood alopecia areata // Br J Dermatol. 2011 Aug; 165 (2): 407–410.

16. Hammerschmidt M., Mulinari Brenner F. Efficacy and safety of methotrexate in alopecia areata // An Bras Dermatol. 2014 Sep-Oct; 89 (5): 729–734.

17. Насонов Е. Л. Прогресс ревматологии в начале XXI века // Современная ревматология. 2014, № 3. С. 4–8.

18. Касымов О. И., Ахмедов А. А., Касымов А. О., Рахимова Т. П. К вопросу патогенеза гнездной алопеции // Вестник последипломного образования в сфере здравоохранения, № 1, 2015. С. 32–36.

19. Беречикидзе Т. Т. Клинико-патогенетическии подход к терапии нерубцовых алопеций. Автореф. канд. дисс. М., 2014. 25 с.

20. Strober B. E., Siu K., Alexis A. F., Kim G., Washenik K., Sinha A., Shupack J. L. Etanercept does not effectively treat moderate to severe alopecia areata: an open-label study // J Am Acad Dermatol. 2005, 52 (6): 1082–1084.

21. Le Bidre E., Chaby G., Martin L., Perrussel M., Sassolas B., Sigal M. L., Kaassis C., Lespessailles E., Nseir A., Estève E. Alopecia areata during anti-TNF alpha therapy: Nine cases // Ann Dermatol Venereol. 2011; 138 (4): 285–293.

22. Lazzarini R., Capareli G. C., Buense R., Lellis R. F. Alopecia universalis during treatment with leflunomide and adalimumab — case report // An Bras Dermatol. 2014, Mar-Apr; 89 (2): 320–322.

23. Zschoche C., Bidier M., Hadaschik E. Alopecia areata during treatment with adalimumab: therapy with an alternative TNF-alpha inhibitor is possible // J Dtsch Dermatol Ges. 2013, May; 11 (5): 450–453.

24. Ribeiro L. B., Rego J. C., Estrada B. D., Bastos P. R., Piñeiro Maceira J. M., Sodré C. T. Alopecia secondary to anti-tumor necrosis factor-alpha therapy // An Bras Dermatol. 2015, Mar-Apr; 90 (2): 232–235.

25. Gorcey L., Gordon Spratt E. A., Leger M. C. Alopecia universalis successfully treated with adalimumab // JAMA Dermatol. 2014 Dec; 150 (12): 1341–1344.

26. Wasilewska A., Winiarska M., Olszewska M., Rudnicka L. Interleukin-17 inhibitors. A new era in treatment of psoriasis and other skin diseases // Postepy Dermatol Alergol. 2016 Aug; 33 (4): 247–252.

27. Samadi A., Ahmad Nasrollahi S., Hashemi A., Nassiri-Kashani M., Firooz A. Janus kinase (JAK) inhibitors for the treatment of skin and hair disorders: A review of literature // J Dermatolog Treat. 2016 Dec 26: 1–32.

28. Alves de Medeiros A. K., Speeckaert R., Desmet E., van Gele M., de Schepper S., Lambert J. JAK3 as an Emerging Target for Topical Treatment of Inflammatory Skin Diseases // PLoS One. 2016, Oct 6; 11 (10): e0164080.

29. Craiglow B. G., Liu L. Y., King B. A. Tofacitinib for the treatment of alopecia areata and variants in adolescents // J Am Acad Dermatol. 2017 Jan; 76 (1): 29–32.

30. Белов Б. С., Насонов Е. Л. Генно-инженерные биологические препараты и инфекции у больных ревматоидным артритом: современное состояние проблемы // РМЖ. 2009. № 21. С. 1418.

31. Национальный саммит по ревматологии. Место адалимумаба в современной стратегии фармакотерапии ревматоидного артрита // Современная ревматология. 2015, № 3. С. 83–93.

32. Liu L. Y., Craiglow B. G., Dai F., King B. A. Tofacitinib for the treatment of severe alopecia areata and variants: A study of 90 patients // J Am Acad Dermatol. 2017 Jan; 76 (1): 22–28.

33. Kennedy Crispin M., Ko J. M., Craiglow B. G., Li S., Shankar G., Urban J. R., Chen J. C., Cerise J. E., Jabbari A., Winge M. C., Marinkovich M. P., Christiano A. M., Oro A. E., King B. A. Safety and efficacy of the JAK inhibitor tofacitinib citrate in patients with alopecia areata // JCI Insight. 2016 Sep 22; 1 (15): e89776.

34. Mackay-Wiggan J., Jabbari A. and etc. Oral ruxolitinib induces hair regrowth in patients with moderate-to-severe alopecia areata // JCI Insight. 2016, Sep 22; 1 (15): e89790.

35. Jahn-Bassler K., Bauer W. M., Karlhofer F., Vossen M. G., Stingl G. Sequential high- and lowdose systemic corticosteroid therapy for severe childhood alopecia areata // J Dtsch Dermatol Ges. 2017 Jan; 15 (1): 42–47.

36. Костина С. В. Патогенетический подход к коррекции иммунных нарушений у детей с очаговой алопецией: Автореф. дис. … канд. мед. наук. М., 2009.

37. Anzengruber F., Maul J. T., Kamarachev J.,Trüeb R. M., French L. E., Navarini A. A. Transient Efficacy of Tofacitinib in Alopecia Areata Universalis // Case Rep Dermatol. 2016, Apr 22; 8 (1): 102–106.