Вторичный амилоидоз кожи

Галлямова Ю.А., Верхогляд И.В., Катунина О.Р.

Российский журнал кожных и венерических болезней. -  2007, №2. – С.34-37.

Амилоидоз является мезенхимальным диспротеинозом, который сопровождается появлением аномального фибриллярного белка, с дальнейшим образованием в межуточной ткани сложного вещества белково-полисахаридного комплекса - амилоида.

Термин амилоидоз был предложен в 1853 году Р. Вирховым. Именно он впервые установил, что при этом заболевании в органах появляется вещество, которое красится йодом подобно крахмалу. До Р.Вирхова заболевание было описано К.Ракитанским и названо им "сальная болезнь" из-за микроскопического признака амилоидоза – на разрезе орган приобретает сальный блеск.

На сегодняшний день, в мире, количество больных, страдающих амилоидозом, составляет около 50 000 человек. Как правило, это люди старше 40 лет.

Амилоидоз как разновидность внеклеточного диспротеиноза является понятием собирательным, которое объединяет этиологически и патогенетически разнообразные процессы. Качественно аминокислотный состав амилоида одинаков при различных формах амилоидоза, однако количественная характеристика компонентов, входящих в его состав колеблется в зависимости не только от формы амилоидоза, но и от органа, в котором амилоид выпадает. Несмотря на различное химическое содержание, амилоид всегда имеет одинаковую субмикроскопическую структуру. Большую часть амилоида составляют белки, на их долю приходится 96-98% всей массы. Анализ аминокислотного состава позволил сделать вывод, что амилоид - смесь двух белков: один из них растворим в воде и близок к β-глобулинам сыворотки крови, другой – нерастворим в воде и сходен с коллагеном. Фибриллярные и глобулярные белки тесно связаны с полисахаридами, данные белково-полисахаридные связи обеспечивают устойчивость амилоида к действию ферментов (например: трипсина). Помимо белков и углеводов в амилоиде обнаружены липиды и липопротеиды, соли кальция.

С помощью электронной микроскопии и рентгеноструктурных методов четко доказаны упорядоченность строения амилоида, наличие в нем волокнистых структур. Именно благодаря волокнистому строению, белки плазмы, как и многие другие вещества,  адсорбируются на тонкофибриллярной структуре амилоида.

Морфогенез амилоидоза складывается из нескольких звеньев. Вначале происходит      клеточная трансформация плазматических клеток ретикулоэндотелиальной системы с появлением нового клона клеток – амилоидобластов.  Затем амилоидобластами синтезируется основной компонент амилоида - фибриллярный белок (фибриллы). В качестве амилоидобластов могут выступать купферовские клетки печени, звездчатые эндотелиоциты, мезангиальные клетки (в почке). Фибриллярный белок для организма является чужеродным, аномальным и в ответ на его появление образуется дополнительная группа клеток, которая пытается рассосать амилоид. Долгое время между клетками образующими и рассасывающими амилоид идет равная борьба, но всегда она завершается победой амилоидобластов, потому что в тканях появляется иммунологическая толерантность к белку фибрилл амилоида.  Когда фибриллярного белка накапливается достаточно, начинается формирование "каркаса" амилоидной субстанции. Образованный «каркас» из фибрилл соединяясь с  белками и глюкопротеидами плазмы, а также с кислыми мукополисахаридами завершает создание сложного глюкопротеида - амилоида.

Существует два вида амилоида в зависимости от отношения его к фибриллярным структурам соединительной ткани - периретикулярный и периколлагеновый. Образование амилоида всегда идет вне клеток и всегда в тесной связи с волокнами соединительной ткани: ретикулярными и коллагеновыми. Если амилоид выпадет по ходу ретикулярных волокон в мембранах сосудов, желез он носит название периретикулярного амилоида (паренхиматозного) и встречается в селезенке, печени, почках, а также в надпочечниках и кишечнике. Если амилоид образуется и выпадет по ходу коллагеновых волокон, то его называют периколлагеновым или мезенхимальным. В этом случае страдает адвентиция крупных сосудов, строма миокарда, поперечно-полосатой и гладкой мускулатуры, нервы и кожа.

Этиология и патогенез. В зависимости от этиологии и особенностей патогенеза выделяют идиопатический (первичный), приобретенный (вторичный), наследственный (генетический), локальный амилоидоз, амилоидоз при миеломной болезни и APUD-амилоидоз. Наиболее часто встречается вторичный амилоидоз, который по происхождению приближается к неспецифическим (в частности иммунным) реакциям. Для объяснения патогенеза амилоидоза было предложено множество теорий, однако до настоящего времени не утратили своего значения только  три из них: диспротеиноза, иммунологическая и клеточной и локальной секреции.

Теория диспротеиноза рассматривает амилоид как продукт нарушенного белкового обмена. Основным звеном в патогенезе является диспротеинемия с накоплением в плазме грубодисперсных белковых фракций и аномальных белков, которые, выйдя за пределы сосудистого русла, образуют амилоидную субстанцию. Субэндотелиальная локализация амилоида свидетельствует о том, что первичное значение имеет нарушение синтеза белков организма и объясняет избирательную органную локализацию амилоида. Выделяемые из крови продукты нарушенного синтеза белков скапливаются за эндотелиальным барьером, с чем связано частое поражение при амилоидозе почек, печени, кишечника и селезенки.

Однако теория диспротеиноза не учитывает роль клеточных трансформаций ретикулоэндотелиальной системы и не раскрывает механизм развития самой диспротеинемии. Данная концепция объясняет механизм образования специфического белка амилоида и не в состоянии ответить, где и как образуются белки и глюкопротеиды, которые являются "строительным материалом" амилоидной субстанции.

Иммунологическая теория основана на том, что при заболеваниях, осложняющихся амилоидозом, образуются продукты распада тканей, лейкоцитов и имеются токсины бактерий, которые могут обладать антигенными свойствами и вести к продукции антител. Образование амилоида является результатом реакции преципитации белкового комплекса в местах продукции антител.

Иммунологическая теория раскрывает важное звено в патогенезе амилоидоза - изменение иммунного гомеостаза. Она позволяет объяснить экспериментальный амилоидоз и вторичный амилоидоз у человека, но неприложима к идиопатическому и генетическому амилоидозу.

Мутационная теория предполагает, что амилоид является продуктом клетки, претерпевшей опухолевую эволюцию, то есть амилоидобласты, синтезирующие специфический белок амилоида, появляются вследствие мутации. Данная концепция применима к семейному амилоидозу. При старческом амилоидозе  также имеют место подобные механизмы, так как старческий амилоидоз рассматривают как фенокопию генетического. Мутационная теория амилоидогенеза позволила понять близость амилоидоза к опухолевому процессу. Ведь между амилоидогенезом и онкогенезом можно найти много общего. Так, признак прогрессии в амилоидозе представлен безудержным размножением недифференцированных клеток ретикуло-эндотелиальной системы. Бесконтрольно прогрессирующую продукцию аномального белка амилоида пролиферирующими клетками особого типа можно рассмотреть как вторичный признак прогрессии - анаплазии, которая развивается автономно.

Интересно предположение  о роли в патогенезе амилоидоза нарушений клеточной и локальной секреции. Согласно данной теории "дисдифференцировка" клеток с образованием амилоидобластов и синтезом амилоидного фибриллярного белка следует связать с нарушением работы ферментов, контролирующих синтез фибриллярных белков.

Таким образом, ни одна теория не объясняет достаточно полно причины и механизм диспротеиноза.

Современная классификация амилоидоза включает 5 форм: идиопатический (первичный); наследственный (генетический); приобретенный (вторичный); старческий; локальный (опухолевидный). Однако в дерматологической практике укоренилась другая градация амилоидоза:

1.     первичный системный, возникающий без предшествующих заболеваний;

2.     вторичный системный, развивающийся на фоне хронических инфекций, коллагенозов, опухолей и других процессов;

3.     первичный местный (поражается только кожа);

4.     вторичный местный (в зоне расположения хронических дерматозов) [3].

Критериями первичного амилоидоза является отсутствие предшествующих заболеваний, непостоянство красочных реакций амилоида в гистологическом материале, а также редкое и малое вовлечение в процесс  паренхиматозных органов при выраженном поражении сердца, мышц, кожи, кровеносных сосудов и склонности к узловатым периколлагеновым отложениям амилоида. В дерматологии  первичный амилоидоз известен как системный атипичный амилоидоз кожи и мышц с утолщением языка или  синдром Любарша-Пика.

Первые проявления заболевания, независимо от пола, возникают, главным образом в возрасте 20-50 лет. По данным Пономарева А.А. и соавт. (1998) наиболее ранее заболевание  встречается у лиц мужского пола  - в 18 лет, женского  - в 8 лет, наиболее позднее – соответственно в 63 и 72 года.

Клиническая картина заболевания носит распространенный, генерализованный характер с разнообразной симптоматикой, зависящей от преобладания  патологии того или иного органа и системы. Течение заболевания  медленное, длительное и прогрессирующее. Диагностика заболевания затруднена тем, что  изменчивость и разнообразие  клинических признаков болезни чрезвычайно велики, вследствие чего происходит имитация многих заболеваний. Клинически такой амилоидоз проявляется макроглоссией, поражением почек, сердца, печени и желудочно-кишечного тракта, а также синдромом запястного канала. В зависимости от преимущества  поражения той или иной системы выделено несколько клинических вариантов первичного амилоидоза: кардиопатический, энтеропатический, нефропатический, гепатопатический и нейропатический. При этом у больных не выявляется первичная или сопутствующая болезнь, которой можно объяснить проявления заболевания и отсутствует эффект от лечения. У большинства больных наблюдается слабость, утомляемость, потеря массы тела, реже – умеренное повышение температуры тела.

Поражения кожи и слизистых оболочек встречается, по данным разных авторов, от 30 до 50% больных. Высыпания отличаются большим полиморфизмом. Отложения амилоида  в сосочках и стенках сосудов приводит к резкой атрофии эпидермиса и возникновению так называемых «малых» клинических симптомов – сухая, бледная, фарфоровая кожа. Изменения кожи могут сопровождаться  ее уплотнением  в виде  бляшек и плотных инфильтратов.  В ряде случаев возникают «плотные» отеки, при этом кожа не собирается в складку, лицо становится амимичным. Инфильтрация кожи шеи может создавать прямую линию от нижней челюсти до ключицы. Утолщение век ведет к их птозу, а кожи ушей к ухудшению слуха. В этом случае кожа  наружного слухового прохода содержит большое скопление амилоида. В некоторых случаях наблюдаются диффузные миксидемоподобные утолщения, ведущие к образованию морщин. Встречаются также опухолевидные образования или склеродермоподобные инфильтрации.

Высыпания могут быть представлены полиморфной сыпью, состоящей из плотных, овальных папул, величиной с горошину, желтоватого или буроватого цвета, плотных на ощупь,  покрытых чешуйками. Располагаясь на веках высыпания напоминают ксантелазмы. Реже наблюдается мраморная окраска кожных покровов, множественные телеангиоэктазии, высыпания типа крапивницы. На коже век, в области нижней челюсти и подбородка возможна желтовато-коричневая пигментация. Больных мучает кожный зуд.  Кроме периорбитально и периоральной локализации, высыпания встречаются и на других участках кожного покрова: крупные складки, низ живота, аногенитальная область, ладони, подошвы. Характерным для амилоидоза являются кровоизлияния (вибицес), которые возникают как на нормальной так и на инфильтрированной, пигментированной поверхности кожи. Геморрагии локализуются преимущественно в верхней половине тела, на лице, и особенно, в периорбитальной области («очки»). Наблюдаются и подконъюктивальные кровоизлияния, которые появляются при малейшем напряжении и сохраняются довольно длительное время.

Как особую форму можно выделить буллезный амилоидоз, при котором пузыри, наполненные желтоватой жидкостью, формируются на ягодицах, разгибательной поверхности коленных и локтевых суставов. В пузырной жидкости  методом иммуноэлектрофореза выявляется Ig А.

У некоторых больных высыпания сопровождаются облысением, трофическими изменениями ногтей, истончением дистальных отделов пальцев, приобретающих «обсосанный» вид.

На слизистых оболочках проявления амилоидоза носят характер аналогичный кожным, особенно на слизистой полости рта, носа, глотки, вагины. Для первичного амилоидоза поражения слизистой рта и языка имеют характерные особенности: язык увеличивается в размерах в 3-4 раза, малоподвижен, плотен, по краям его обнаруживаются кравоизлияния, бледно-желтые узелки. В дальнейшем развиваются макрохейлия и макроглоссия, что вызывает расстройство речи и глотания. В таком случае больные жалуются, что язык не умещается в полости рта. Помимо описанных высыпаний, при амилоидозе на слизистой оболочке рта возможно образование и других морфологических элементов: пузырей с геморрагическим содержимым, пурпурозных пятен и больших экхимозов.

При гистологическом исследовании биоптата кожи из очага поражения выявляются отложения амилоида в дерме и подкожном жировом слое. Наряду с этим в небольшом количестве амилоидные массы выявляются в базальных мембранах потовых желез и стенках сосудов. Воспалительная реакция, как правило, отсутствует, но в некоторых случаях могут встречаться очаги лимфоидных клеток, плазмоцитов и гигантских клеток  инородных тел. Большие скопления амилоида могут обнаруживаться и в стенках сосудов подкожно-жирового слоя, а также вокруг отдельных жировых клеток – так называемый кольцевидный амилоид. При этом необходимо использовать все методы окраски  на амилоид с люминисцентной и поляризационной микроскопией.

 Наследственный амилоидоз в нашей стране обычно связан с периодической болезнью, которая передается по аутосомно-доминантному типу. Периодическая болезнь – симптомокомплекс, выделенный из группы периодических синдромов, который может проявляться симптомами острого хирургического заболевания органов брюшной полости, но не требующих оперативного вмешательства. Этническая избирательность, четко выявляемый семейный характер (прослеживается сразу в нескольких поколениях), начало в раннем детском возрасте  свидетельствуют о существовании генетически обусловленного механизма его развития. Наследственный амилоидоз чаще встречается у лиц наиболее древних национальностей: евреев, арабов, армян. Реже встречаются другие формы наследственного амилоидоза. В частности, выделяют португальский нейропатический амилоидоз, аналогичный вариант семейного амилоидоза описан в Японии. Другая форма наследственного нейропатического амилоидоза с поражением верхних конечностей, в основном кистей, помутиением стекловидного тела была прослежена в семьях швейцарского и немецкого происхождения. Известны также наследственный кардиопатический амилоидоз (датский тип), амилоидоз с атрофией роговицы и краниальной невропатией (финский вариант) и  нефропатический амилоидоз с глухотой, лихорадкой и крапивницей. Всего приводится данные о 17 вариантах болезни, хотя наиболее часто встречаются  абдоминальная, грудная и смешанная. Все варианты болезни включают в себя два обязательных синдрома: кратковременный диффузный асептический серозит (перитонит, плеврит, изредка перикардит) и выраженный гипертермический синдром.

Периодическая болезнь  встречается как у мужчин, так и у женщин в соотношении 2: 1. Средний возраст, в котором наступают первые признаки болезни – 9 лет.

Примерно у 40% больных периодической болезнью наблюдаются различные кожные проявления. На высоте приступа абдоминального синдрома кожа становится бледной, влажной, обнаруживается красный дермагрофизм, отеки и высыпания аллергического характера, геморрагии, псевдоэризепилоидная эритема, узелковый васкулит, а также различные трофические изменения (ониходистрофия, выпадения волос, дисхромии, зуд, парастезии).

В последнее время обращают внимание на развитие амилоидоза в старческом возрасте (особенно у лиц старше 70 – 80 лет), когда поражаются головной мозг, аорта, сердце, поджелудочная железа. Описывают новые формы амилоидоза, в частности амилоидоз у пациентов, находящихся на хроническом гемодиализе. В 80-х годах у больных, длительно находящихся на гемодиализе, начали часто выявлять синдром запястного канала, причиной которого было отложение амилоида в синовиальной оболочке. APUD-амилоидоз – особый вид локальной эндокринной формы амилоидоза, при котором образование основного компонента амилоидной фибриллы происходит из продуктов жизнедеятельности клеток APUD –системы. К APUD -амилоидозу относят амилоидоз стромы медуллярного рака щитовидной железы, островков поджелудочной железы, аденомы паращитовидных желез. Однако данные заболевания не сопровождаются характерными проявлениями на коже и поэтому не представляют интереса для дерматолога. 

Среди многочисленных  форм локального амилоидоза для дерматолога наибольшее значение имеет  первичный амилоидоз кожи. Амилоидоз кожи или амилоидный лихен, первичный местный амилоидоз  встречается редко, развивается по периколлагеновому типу и характеризуется отложением амилоида исключительно в коже.

По данным Ивановой Г.И. и соавт. (2003) заболевание чаще встречается у женщин, у большинства впервые его проявления регистрируются в возрасте до 40 лет. Высыпания локализуются преимущественно на передней поверхности голеней. Как правило, провоцирующие моменты начала заболевания указать не удается. Больные жалуются на интенсивный зуд пораженных участков кожи, а некоторые и на зуд участков, свободных от высыпаний. Чаще зуд предшествует амилоидным высыпаниям и существуя постоянно, временами ослабевая.

Фицпатрик Т. и соавт. (1999) выделяет три разновидности  амилоидоза кожи: папулезный амилоидоз (множественные мелкие, красно-бурые узелки на голенях, сопровождающиеся мучительным зудом); опухолевидный или узелково-бляшечный (единичные или множественные гладкие узлы, похожие на опухоль, на конечностях, лице, туловище; иногда с кровоизлияниями) и пятнистый амилоидоз (зудящие серовато-бурые пятна с сетчатым рисунком, обычно на верхней половине спины; кожа становится «рябой»). В этом случае амилоид откладывается в коже при отсутствии других дерматозов. 

Узелковый (папулезный)  - наиболее часто встречающийся вариант. На небольших, ограниченных участках кожи слегка возвышающиеся папулы, тесно скученные, но не сливающиеся узелки конической, полушаровидной или плоской формы, размерами от булавочной головки до горошины. Цвет их колеблется от бледно розового до ливидно-коричневого, при образовании чешуек приобретает грязновато-серый оттенок. Конические узелки нередко в центре имеют роговые шипики и связаны с волосом. Кожа в зоне высыпаний уплотнена, плохо собирается в складку. Сыпь располагается симметрично, обычно на передних поверхностях голеней, реже – на бедрах, мужских гениталиях. Больные испытывают интенсивный, мучительный зуд. При гистологическом исследовании отложения амилоида обнаруживаются в сосочковом слое  дермы.

Пятнистый амилоидоз  проявляется макулезными высыпаниями буроватого цвета, чаще на коже конечностей и спины или реже на любом другом участке тела. Одновременно могут быть и мельчайшие узловатые элементы. Зуд беспокоит в меньшей степени, чем при папулезной форме. Отложения амилоида  локализуются также в сосочковом слое кожи.

Узловато-бляшечный амилоидоз – наиболее редкая разновидность. Больные должны быть обследованы на паропротеинемию и аномальные белки в моче. Высыпания локализуются преимущественно на разгибательной поверхности голеней в виде солитарных или множественных узлов до размеров лесного ореха с гиперкератотической или веррукозной поверхностью. При слиянии  они могут образовывать различной величины бугристые бляшки. Зуд интенсивный. Амилоид откладывается диффузно в дерме и подкожной клетчатке, сосудах, потовых железах. Веррукозные разрастания, сопровождающиеся сильным зудом, напоминают гипертрофическую форму красного плоского лишая. Клиническая картина узловато-бляшечного амилоидоза может носить более полиморфный характер, проявляться  образованием пузырьков на эритематозном фоне с наличием участков гипер- и депигментации, лихенификации, ихтиозиформного гиперкератоза, уртикарных элементов в сопровождении сильного зуда.

Вторичный амилоидоз кожи  характеризуется отложением амилоида в коже, пораженной другими дерматозами. Чаще всего аилоидоз развивается на месте высыпаний уже длительно протекающих зудящих дерматозов (красный плоский лишай, экзема, нейродермит и т.д.). Вторичный местный амилоидоз диагностировать трудно из-за маскировки его признаков проявлениями предшествующего кожного заболевания. Следовательно при наличии интенсивного зуда на месте бывших высыпаний, торпидности к лечению и отсутствии островоспалительных проявлений необходимо провести гистологическое исследование биоптата кожи. Точный диагноз устанавливается, после выявления амилоида в биоптатах пораженных тканей вследствие специального окрашивания -  элективной окраской Конго красный, который красит амилоид в кирпично-красный цвет. Типичное окрашивание обусловлено наличием в составе амилоида фибрилл, которые способны связывать и прочно удерживать на себе краску с помощью гликозоаминогликанов.

Дополнительным диагностическим методом является проба Беннхольда с Конго-рот (типичное зеленое окрашивание  в поляризованном свете) или метиленовым синим. С этой целью вводят подкожно  1 мл или внутривенно 0,1 мл 1,5% раствора красителя. Через 24-36 часов зоны отложения амилоида  окрашиваются в красный цвет. Это окрашивание держится 2-3 недели, тогда как из тканей, не содержащих амилоид, краска выводиться в течение 4 дней.

Лечение. В настоящее время описаны методы рентгено- и лазеротерапии, электофореза с лидазой, димексидом, обкалывания очагов гидрокортизоном, аппликаций с димекидом или его смесей с глюкокортикостероидами. Однако все существующие способы лечения оказывают временный эффект. В начальных стадиях процесса назначают препараты 4-амино-хинолинового ряда. Делагил назначается по 0,25 г 1 раз в день длительно под контролем анализов крови, так как возможно развитие лейкопении. Кроме того, таким пациентом необходима консультация окулиста, поскольку есть вероятность отложения дериватов препарата в преломляющих средах глаза. Вопрос о целесообразности применения кортикостероидных и цитостатических препаратов окончательно не решен. По мнению некоторых авторов, амилоидоз следует считать скорее противопоказанием к лечению этими препаратами. Рекомендуются курсы введения 5% раствора унитиола по 5- 10 мл в/м (30-40 дней)».

Перейти на публикацию